协和神经肿瘤专栏
第120期
原文链接-https://doi.org/10.1016/S1470-2045(25)00534-0
文章标题：IDH突变2级胶质瘤切除范围的预后分类系统：具有RANO 切除组外部验证的一项国际多中心回顾性队列研究
【编者按】
在IDH突变2级胶质瘤中，不同研究中对手术切除范围的术语使用不一致，手术切除的疗效仍存在争议。本研究的研究者根据术后残余T2-FLAIR高信号肿瘤的体积学参数建立了 RANO切除范围分类系统，在这项研究中选取了欧美、亚洲16个神经外科中心的患者数据，构建了一个开发队列，同时利用另外一个独立的外部队列，验证了该分类系统在IDH突变2级胶质瘤中的预后价值。这项研究涵盖多中心开发队列、外部验证队列、分子亚型以及不同治疗亚组，研究结果提示 残余肿瘤体积是关键的预后因素，RANO分类中超全切除（supramaximal resection，RANO 1类）在IDH突变2级胶质瘤患者中带来显著生存获益。本研究为 RANO分类提供了临床试验设计与临床实践中风险分层的依据。
展开剩余90%研究背景
对于新诊断的IDH突变WHO 2级胶质瘤，推荐的初始管理是最大安全切除（maximal safe resection）1-3。既往研究显示，在星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤中，广泛切除T2-FLAIR高信号肿瘤均 与有利结局相关4,5。针对2级胶质瘤，超越影像学定义的肿瘤边界的所谓“超全切除”是否真正有效，仍存在争论。由于少突胶质细胞瘤的自然病程较长且对放化疗反应良好，超全切除对其带来的获益是否会相较于星形胶质细胞瘤更不显著，这一问题目前尚不明确5,6。分子学时代之前的研究常使用 “低级别 / 高级别” 这类模糊术语7，这使得跨分子亚型胶质瘤手术切除的预后价值更不明确。此外，描述切除范围的术语缺乏统一性，不同报告之间也难以开展比较分析。研究团队此前提出了一种分类系统，用以标准化胶质瘤切除范围的术语8， 但该分类系统尚未在IDH突变2级胶质瘤中得到评估。本研究旨在通过国际多中心的新诊断IDH突变2级胶质瘤队列，探索残余肿瘤体积定义的手术切除范围与不同分子亚型胶质瘤患者生存预后的关联性。
研究方法
研究设计与参与者
这项研究中，从16个神外中心的数据库中选取≥18岁、在1993 年9月1日至2024年5月10日期间的新诊断IDH突变2级胶质瘤患者。患者的 纳入标准为：组织学诊断为IDH突变2级胶质瘤，符合WHO 2021分型诊断 标准7；1p/19q共缺失状态已知或存在星形胶质细胞瘤ATRX缺失的证据；手术前后的MRI（包括对比增强T1序列和T2-FLAIR序列）信息完整可获取9,10，用以进行肿瘤的体积学分析；患者在诊断IDH突变2级胶质瘤之后，随访持续6个月以上。 在通过手术进行组织学诊断之前，仅基于影像学诊断就进行治疗的患者被排除。另外一个患者队列来自UCSF，作为独立的外部验证。
切除范围分类
此前提出了一个切除范围分类系统8，作为患者初始分层的依据。患者根据残余T2-FLAIR高信号肿瘤体积分为以下类别：
超全切除（Supramaximal resection）：在无残余肿瘤的情况下，切除超过T2-FLAIR肿瘤边界的非浸润解剖结构；
全切除（Complete resection）：无残余T2-FLAIR高信号肿瘤；
近全切除（Near total resection）：残余T2-FLAIR高信号肿瘤≤5cm³；
次全切除（Subtotal resection）：残余T2-FLAIR高信号肿瘤≤25cm³；
部分切除（Partial resection）：残余T2-FLAIR高信号肿瘤>25cm³；
活检组（Biopsy）：无肿瘤减量。
患者结局
患者随访至死亡或数据库关闭日期（2025年1月31日）。手术日期被设定为诊断日期。进展日期定义为首次 MRI 显示进展的日期（依据 RANO 2.0 标准11判断是否进展，在MRI显示肿瘤稳定但临床状况恶化时则由医生判断）。无进展生存期（PFS）：从诊断到首次复发或死亡（以早发生者为准）。总生存期（OS）：从诊断到死亡。
数据分析
在采用D’Agostino-Pearson正态性检验对数据进行正态分布和方差齐性检验后，参数型数据在两组间差异采用非配对Student’s t检验评估，多组间差异采用单因素方差分析（one-way ANOVA）。对于非参数型数据，两组间差异采用Mann-Whitney U检验，多组间差异采用Kruskal-Wallis检验。分类变量的组间差异采用 χ² 检验分析。
事件发生时间终点（time-to-event endpoints）采用Kaplan-Meier 法估计，并使用log-rank检验。在单变量生存分析中，对连续变量进行分层时，构建Cox比例风险回归模型以计算风险比（HR），在单变量分析中具有预后意义的指标被纳入多变量分析，采用强制进入法构建Cox比例风险回归模型。
统计分析使用Prism（10.3.1）和Stata（17.0）完成。显著性水平设定为p≤0.05。 预设分析包括：基于残余肿瘤体积的既定分类系统的预后评估；根据预后评估结果对该分类系统的优化；在独立数据集中的外部验证；以及在分子胶质瘤亚组中分析残余肿瘤体积与结局的关联。探索性分析包括模型评价指标以及按治疗方式进行的分层亚组分析。
研究结果
队列的基本情况
来自多中心的1391位患有IDH突变2级胶质瘤患者组成了本研究的总体开发队列（overall development cohort），其中包括727例（52%）星形胶质细胞瘤患者和664例（48%）伴1p/19q共缺失少突胶质细胞瘤患者。基线T2-FLAIR肿瘤体积学参数在两种胶质瘤之间无差异，且术前与术后T2-FLAIR肿瘤体积存在相关性（figure 1B）。随访完成后（中位随访时间为81个月），总体开发队列的中位PFS为67个月，其中星形胶质细胞瘤患者的中位PFS显著较短（58个月），而少突胶质细胞瘤患者为82个月（70-91；figure 1C）。总体开发队列的中位OS尚未达到（not reached），星形胶质细胞瘤患者的中位OS为181个月，这一数值也显著短于少突胶质细胞瘤患者（figure 1D）。
外部UCSF验证队列包括191例星形胶质细胞瘤患者和190例少突胶质细胞瘤患者。总体开发队列与UCSF队列之间的关键基线特征相似。
图1 开发队列的特征
图 2 多中心开发队列的基线特征（原文figure 1）
基于残余肿瘤体积的分类系统的预后评估
从开发队列中选择728例患者（379例星形胶质细胞瘤和349例少突胶质细胞瘤），这些患者在手术后未接受其他一线治疗，且具备充分的体积学数据。 在该亚组中，每减少1 cm³的残余T2-FLAIR高信号肿瘤体积，死亡或进展的HR均有所下降（figure 2A）。每增加1cm³肿瘤体积对结局的影响在星形胶质细胞瘤中更为显著，而在少突胶质细胞瘤中则较弱。
在开发队列中，未接受除手术外任何一线治疗的患者根据残余T2-FLAIR 肿瘤体积进行分层：
超全切除（168例，占728例患者的23%）；
全切除（233例，32%）；
近全切除（157例，22%）；
次全切除（101例，14%）；
部分切除（27例，4%）。
另有42例（6%）患者接受了活检。
活检组患者10年生存率为 71%，部分切除患者的10年生存率为45%。8例术后出现MRI对比增强的患者10年生存率为 44%（95% CI 7–79），这些患者与活检或部分切除患者的预后最差。次全切除患者的10年生存率为72%。全切除患者的10年生存率为85%，近全切除患者为81%（全切除 vs 近全切除 p=0.085）。这些结果在进展分析中得到进一步支持（5年无进展生存率：全切除52%；近全切除 32%；次全切除 19%；部分切除13%；活检33%；所有组别p<0.0001）。
接受超全切除的患者（figure 2B）的10年生存率和5 年无进展生存率分别为97.5%和82.8%，显著优于仅接受全切除的患者（figure 2C）。并且超全切除在星形胶质细胞瘤亚组和少突胶质细胞瘤亚组中，这种超全切除与更好预后之间的关联仍然存在。
图 3 残余T2-FLAIR肿瘤体积和超全切除的预后意义（原文figure 2）
分类系统的优化和应用
全切除与近全切除结果相似，部分切除与活检结果相似，这些类别被总结为最大切除（maximal resection，全切除或近全切除）或最小切除（minimal resection，部分切除）。术后残余肿瘤对比增强的患者也被归为最小切除；接受活检的患者根据其个体术后肿瘤体积进行分层。最终优化形成的分类系统被命名为 RANO分类（RANO classification）（figure 3A）。
优化后的RANO分类系统应用于开发队列（figure 3B）时，各类别（class 1-4）反映出不同的生存结局。 接受超全切除（1类）的患者预后优于最大切除（2类），而最大切除患者预后优于次最大切除（3类），最小切除（4类）患者的总生存率最差（10年生存率：98% vs 82% vs 75% vs 48%；p<0.0001），无进展生存率亦然（5年无进展生存率：83% vs 44% vs 25% vs 12%；p<0.0001）。
图 4 IDH突变2级胶质瘤的新RANO分类系统的检验（原文figure 3）
在分子亚组和外部队列中检验RANO分类系统
开发队列中的星形胶质细胞瘤和少突胶质细胞瘤患者均显示出残余肿瘤体积越小（即RANO分级越低），OS随之逐渐延长（figure 3C）。 在星形胶质细胞瘤中，较低残余肿瘤体积（较低RANO分级）与广泛切除的总体生存优势在3年后开始显现；而在少突胶质细胞瘤中，生存曲线在6–8年后才出现分离。但在整个观察期内，少突胶质细胞瘤的生存曲线绝对差异不如星形胶质细胞瘤明显。总体生存方面，RANO分类与1p/19q共缺失状况亚组之间未观察到显著交互作用（效应×亚组交互作用的正式检验：p>0.70）。在分层Cox模型（以医疗中心为分层因素）中，以及在将 RANO分级与医疗中心共同纳入多变量模型时，RANO分级与预后之间的关联仍然存在。在多变量模型中纳入 RANO 分类后，其预后价值仍然保留（figure 3D）。以RANO 1类为参考水平时，其他分级的总体生存均显著下降（2类HR 4.72；3类HR 9.65；4类HR 31.94）。
外部UCSF验证队列中，RANO分类系统的预后价值也得到确认。并且在验证队列中，星形胶质细胞瘤患者的低RANO分级预后更佳，在少突胶质细胞瘤患者亦然；但少突胶质细胞瘤患者的 RANO 1类与2类总体生存无显著差异。
按照治疗方式进行的分层亚组分析
本研究 合并多中心开发队列与UCSF验证队列（n=1485），其中451例（30%）接受了放（化）疗，174例（12%）接受了化疗，828例（56%）仅接受了手术。与单纯化疗或手术相比，放疗（有或无化疗）与更长的PFS相关（figure 4A）。在三个基于治疗方式的亚组中，本研究证明了在RANO 分类中，较低残余T2-FLAIR肿瘤体积与更长的PFS和OS相关（figure 4B）。
图5 涵盖不同治疗亚组的RANO分类系统的预后价值（原文figure 4）
讨论
本研究验证了新RANO分类系统的预后价值，并且该分类系统具有一致性。与既往研 究一致4,12，多变量分析支持： 残余肿瘤体积（而非术前肿瘤大小） 对预后具有显著影响。根据 C指数（拟合优度指标）及 IPA值的提示，和Kaplan–Meier基线模型相比，RANO分类在预测性能上虽提升有限但具有一致性，其模型区分度与校准度不逊于更复杂的预 设模型8。
切除T2-FLAIR高信号肿瘤边界之外的未受浸润结构与更多生存获益相关，因此本研究将此类超全切除明确归类为 RANO 1类。在肿瘤体积较小的病例中，活检可能比对大体积肿瘤进行部分切除具有更好的总体预后。根据是否存在1p/19q共缺失，残余肿瘤体积与预后之间的关联权重有所不同。RANO分类的生存曲线在星形胶质细胞瘤切除术后3年内开始分离，而在少突胶质细胞瘤中则需6–8年后才出现明显差异。
尽管在手术导致功能损伤结局时，切除范围不断扩大的收益会达到一个临界，但在年轻的星形胶质细胞瘤患者中，优先考虑切除范围而非轻度永久性功能缺损仍然比较合适。对于年长、肿瘤体积较小且位于手术高风险区域的少突胶质细胞瘤患者，可能更适合采取保守手术策略。
综上所述，RANO分类系统在分子亚型和治疗亚组中均保留其预后价值， 未来可用于优化临床试验设计与分析，并在常规临床实践中用于风险分层。
参考文献
1.Wen, P.Y., Weller, M., Lee, E.Q., Alexander, B.M., Barnholtz-Sloan, J.S., Barthel, F.P., Batchelor, T.T., Bindra, R.S., Chang, S.M., Chiocca, E.A., et al. (2020). Glioblastoma in adults: a Society for Neuro-Oncology (SNO) and European Society of Neuro-Oncology (EANO) consensus review on current management and future directions. Neuro Oncol 22, 1073-1113. 10.1093/neuonc/noaa106.
发布于：北京市